A systematic genome-wide association analysis for inflammatory bowel diseases (IBD) [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Andre Franke

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A systematic genome-wideassociation analysis forinflammatory bowel diseases (IBD)Dissertation zur Erlangung des Doktorgradesder Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultätder Christian-Albrechts-Universität zu Kielvorgelegt vonDipl.-Biol. ANDRE FRANKEKiel, im September 2006Referent: Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas C.G. BoschKoreferent: Prof. Dr. Stefan SchreiberTag der mündlichen Prüfung:Zum Druck genehmigt:der Dekan“After great pain a formal feeling comes.”(Emily Dickinson)To my wife and familyiiTable of contentsAbbreviations, units, symbols, and acronyms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . viList of figures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiiiList of tables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .xv1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11.1 Inflammatory bowel diseases, a complex disorder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.1 Pathogenesis and pathophysiology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21.2 Genetics basis of inflammatory bowel diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.2.1 Genetic evidence from family and twin studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61.2.2 Single nucleotide polymorphisms (SNPs) . . .

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Published 01 January 2006
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Language English
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A systematic genome-wide
association analysis for
inflammatory bowel diseases (IBD)
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
vorgelegt von
Dipl.-Biol. ANDRE FRANKE
Kiel, im September 2006Referent: Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas C.G. Bosch
Koreferent: Prof. Dr. Stefan Schreiber
Tag der mündlichen Prüfung:
Zum Druck genehmigt:
der Dekan“After great pain a formal feeling comes.”
(Emily Dickinson)
To my wife and familyii
Table of contents
Abbreviations, units, symbols, and acronyms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vi
List of figures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xiii
List of tables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .xv
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1
1.1 Inflammatory bowel diseases, a complex disorder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1.1 Pathogenesis and pathophysiology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
1.2 Genetics basis of inflammatory bowel diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.1 Genetic evidence from family and twin studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6
1.2.2 Single nucleotide polymorphisms (SNPs) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
1.2.3 Linkage studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8
1.2.4 Association studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.2.5 Known susceptibility genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.2.5.1 CARD15. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
1.2.5.2 CARD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
1.2.5.3 TNF-α . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
1.2.5.4 5q31 haplotype . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16
1.2.5.5 DLG5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17
1.2.5.6 TNFSF15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18
1.2.5.7 HLA/MHC on chromosome 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
1.2.5.8 Other proposed IBD susceptibility genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
1.2.6 Animal models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.3 Aims of this study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2 Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24
2.1 Laboratory information management system (LIMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2 Recruitment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.3 Sample preparation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.3.1 DNA extraction from blood. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.3.2 Plate design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.4 Measurement of DNA concentration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.5 Whole genome amplification (WGA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.6 Agarose gel electrophoresis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.7 Mutation detection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.7.1 Primer design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.7.2 Polymerase chain reaction (PCR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.7.3 DNA sequencing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.7.3.1 Sequence analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38iii
2.8 Genotyping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392.8.1 TaqMan
2.8.2 SNPlex™ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.8.3 SNP selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
2.8.4 Design of coding SNPlex™ pools by Applied Biosystems . . . . . . . . . . . 48
2.8.5 Affymetrix arrays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
2.8.6 Quality control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
2.9 Association analyses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
2.9.1 Linkage disequilibrium (LD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
2.9.2 Case-control single-point analyses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
2.9.2.1 Genotype-based case-control comparison (CCG) . . . . . . . . . . . . . . . .58
2.9.2.2 Allele-based case-control comparison (CCA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
2.9.2.3 Odds ratio (OR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
2.9.3 GENOMIZER - an analysis tool for genome-wide
association studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
2.9.4 Transmission disequilibrium test (TDT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
2.9.5 Haplotype analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
2.9.5.1 Haplotype tagging SNPs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69
2.9.6 Multivariate logistic regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
2.9.7 Fisher’s exact test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
2.10 Functional experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
2.10.1 Gene expression experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
2.10.1.1 Stimulation of cell lines. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
2.10.1.2 RNA extraction from cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72
2.10.1.3 cDNA synthesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
2.10.1.4 Plate production . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
2.10.1.5 Real-time PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74
2.10.2 Isolation of primary epithelial cells (IECs). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
2.10.3 RT-PCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
2.10.4 Western Blot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
2.10.5 Immunohistochemistry. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
2.11 Protein modeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80
3.1 Genome-wide screenings (GWS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.1.1 Direct approach: cSNP experiment. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.1.2 LD-based approach: 100k SNP array . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
3.1.2.1 Randomization of the 100k dataset . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88
3.2 Replication of leads . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
3.2.1 Replication of the ATG16L1 nsSNP in a UK panel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
3.2.2 RNELL1 and 5p13.1 lead SNPs in
independent panels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
3.3 Mutation detection and fine mapping of candidate genes and regions . . . . . . 91
3.3.1 ATG16L1 fine mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
3.3.1.1 Resequencing of ATG16L1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91
3.3.1.2 ATG16L1 linkage disequilibrium analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95
3.3.1.3 haplotype analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97
3.3.2 NELL1 fine-mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
3.3.2.1 Resequencing of NELL1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98
3.3.2.2 Linkage disequilibrium and association statistics for NELL1 . . . . . .100
3.3.3 Fine mapping of the new susceptibility region on 5p13.1 . . . . . . . . . . 105iv
3.4 Testing of associations with ulcerative colitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.4.1 Evaluation of rs2241880 in ulcerative colitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.4.2 Testing of 5p13.1 association with ulcerative colitis . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.4.3 NELL1 and its association wilitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
3.5 Further genetic and in silico analyses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
3.5.1 Epistasis between ATG16L1 and CARD15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
3.5.2 Location of T300A in ATG16L1 (protein model). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
3.5.3 Determination of the rs2241880 ancestral allele . . . . . . . . . . . 113
3.5.4 Subphenotype analyses for ATG16L1 mutation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
3.5.5 Validation of genotyping methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
3.5.5.1 Performance of genomic DNA and amplified DNA
in genotyping. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115
3.5.5.2 Genotype concordance between Affymetrix arrays
and SNPlex™. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116
3.6 Functional experiments for ATG16L1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
3.6.1 Detection of differentially spliced transcripts. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
3.6.2 Expression in various tissues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
3.6.3 Expression in stimulated cell lines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
3.6.4 Immunohistochemistry. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
3.7 Replication of previously reported NOD1/CARD4 polymorphisms . . . . . . . . 121
4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123
4.1 Potential methodological pitfalls. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.1.1 Multiple testing and false positive results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.1.2 Coverage (pitfalls of auto-calling) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
4.1.3 Power . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
4.1.4 Population stratification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
4.1.5 Transmission distortion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
4.1.6 Interaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
4.2 Common disease, common variant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
4.3 Possible roles of ATG16L1, NELL1, and the 5p13 locus in IBD . . . . . . . . . . . . . 135
4.3.1 ATG16L1 is involved in autophagosome formation . . . . . . . . . . . . . . . 135
4.3.2 The place of the nel-like 1 protein in the etiology of IBD . . . . . . . . . . . 139
4.3.3 Regulatory elements of PTGER4 might be disturbed in
CD patients. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
4.4 Concluding remarks and future studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
5 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
6 Zusammenfassung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146
7 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .148
7.1 Articles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
7.2 Textbooks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159v
8 Materials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160
8.1 Kits, enzymes, and chemicals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
8.2 Oligonucleotides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
8.2.1 Primers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
®8.2.2 TaqMan assays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
8.2.3 SNPlex™ Pools . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
8.3 Machines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
8.3.1 Centrifuges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
8.3.2 Thermocyclers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
8.3.3 Electrophoresis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
8.3.4 Pipetting robots . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
8.3.5 Other machines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
8.4 Electronic data processing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
8.4.1 Laboratory information management system (LIMS) . . . . . . . . . . . . . 170
8.4.2 Software. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
8.4.3 Web resources . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
9 Appendix. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .173
9.1 Summary of IBD linkage regions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
9.2 Construction of coding SNP set . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
9.2.1 SNP database for marker selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
9.2.2 SNP selection and assay development . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
9.2.3 Distribution and features of nsSNPs panel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
9.3 GENOMIZER Sample Output . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
9.4 Supplementary figures in silico protein analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
9.5 Results of the fine mapping and replication of NELL1 in panel H . . . . . . . . . . 185
9.6 Results of fine mapping and replication of the 5p13.1 locus in panel H . . . . 187
9.7 Pharmacogenomics and current state of IBD therapy - from bench
to bedside . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
9.8 Patient’s questionnaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
9.9 Patient’s written consent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
10 Curriculum vitae . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .200
11 Declaration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203
12 Acknowledgement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .204vi
Abbreviations, units, symbols, and acronyms
°C degree Celsius
µg microgram
µl microliter
µM micromolar (µmol/l)
aa amino acid
AbD Assay-by-Design
AIF assay information file
AoD Assay-on-Demand
ASP affected sibling pair
ATG autophagy
ATG16L autophagy-related protein 16
bp base pairs
BTNL2 butyrophilin-like 2
c concentration
2χ chi-square, measure of association or independence
Caco-2 Human colonic, epithelial-like adenocarcinoma cell line
CARD caspase recruitment and activation domain
cc case-control
CCD charge-coupled device
CD Crohn’s disease
cDNA complementary DNA
cds coding sequence
CEPH Centre d’Etude du Polymorphisme Humain
chr. chromosome
CI confidence interval
cM centiMorgan
CNV copy number variations
conc. concentration
CR call rate
cSNP coding SNP
D’ D prime or delta prime (measure of LD)