Analysis of large-scale metabolic networks [Elektronische Ressource] : organization theory, phenotype prediction and elementary flux patterns / von Christoph Kaleta
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Analysis of large-scale metabolic networks [Elektronische Ressource] : organization theory, phenotype prediction and elementary flux patterns / von Christoph Kaleta

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Analysis of Large-Scale MetabolicNetworks: Organization Theory,Phenotype Prediction and ElementaryFlux PatternsDissertationzur Erlangung des akademischen Gradesdoctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.)vorgelegt dem Rat der Biologisch-Pharmazeutischen Fakult¨atder Friedrich-Schiller-Universit¨at Jenavon Diplom-Bioinformatiker Christoph Kaletageboren am 16. Mai 1983 in Weimar, DeutschlandGutachter:1. Prof. Dr. Stefan Schuster (Universit¨at Jena)2. PD Dr. Peter Dittrich (Universit¨at Jena)3. Prof. Dr. Joachim Selbig (Universit¨at Potsdam)Tag der off¨ entlichen Verteidigung: 22.3.2010Die vorliegende Arbeit wurde am Lehrstuhl fur¨ Bioinformatik der Biologisch-PharmazeutischenFakult¨atderFriedrich-Schiller-Universit¨atJenaunterderLeitungvon Prof. Dr. Stefan Schuster und in der Biosystemanalysegruppe unter derLeitung von PD Dr. Peter Dittrich angefertigt.1AbstractUnderstanding the function and control of metabolic networks is one of the cen-tral topics in systems biology. The metabolic network allows an organism torecreate all of its components from molecules that can be found in its environ-ment. Due to the inherent complexity of such networks different methods aimedat analysing their structure have been proposed. The methods used here can bebroadlydividedintotwotypes. Thefirsttypecomprisesflux-centeredapproacheslike elementary mode analysis, the closely related extreme pathway analysis andfluxbalanceanalysis.

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Published 01 January 2010
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Language English
Document size 7 MB

Analysis of Large-Scale Metabolic
Networks: Organization Theory,
Phenotype Prediction and Elementary
Flux Patterns
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.)
vorgelegt dem Rat der Biologisch-Pharmazeutischen Fakult¨at
der Friedrich-Schiller-Universit¨at Jena
von Diplom-Bioinformatiker Christoph Kaleta
geboren am 16. Mai 1983 in Weimar, DeutschlandGutachter:
1. Prof. Dr. Stefan Schuster (Universit¨at Jena)
2. PD Dr. Peter Dittrich (Universit¨at Jena)
3. Prof. Dr. Joachim Selbig (Universit¨at Potsdam)
Tag der off¨ entlichen Verteidigung: 22.3.2010Die vorliegende Arbeit wurde am Lehrstuhl fur¨ Bioinformatik der Biologisch-
PharmazeutischenFakult¨atderFriedrich-Schiller-Universit¨atJenaunterderLeitung
von Prof. Dr. Stefan Schuster und in der Biosystemanalysegruppe unter der
Leitung von PD Dr. Peter Dittrich angefertigt.1
Abstract
Understanding the function and control of metabolic networks is one of the cen-
tral topics in systems biology. The metabolic network allows an organism to
recreate all of its components from molecules that can be found in its environ-
ment. Due to the inherent complexity of such networks different methods aimed
at analysing their structure have been proposed. The methods used here can be
broadlydividedintotwotypes. Thefirsttypecomprisesflux-centeredapproaches
like elementary mode analysis, the closely related extreme pathway analysis and
fluxbalanceanalysis. Theseapproacheshaveincommonthattheyconcentrateon
possiblefluxesthroughreactionsatsteadystate. Thesecondtype,representedby
chemical organization theory, additionally explicitly takes into account metabo-
lites. Thus, not only a specific set of reactions but all possible reactions that
can be performed by a given set of metabolites is considered. All these methods
differ in the size of the networks to which they can be applied and in the type
of results that can be obtained. The major focus of this work is the integration
of several of these concepts in order to allow a more comprehensive analysis of
metabolicnetworks. Indeed, elementarymodeanalysisandchemicalorganization
theory can complement each other in two ways. First, the set of chemical orga-
nizations of a reaction network allows for a meaningful clustering of elementary
modes and helps to identify elementary modes that cannot be operative at steady
state. Second, thesetofelementarymodescanbeusedasabaseforanalgorithm
tocomputechemicalorganizations. Furthermore,acomparisonshowsthattaking
into account the compounds present in a reaction network is of importance sinceAbstract 2
chemical organization theory allows for more accurate predictions concerning the
viability of an organism after a perturbation of its metabolic network. In another
direction, the combination of concepts from flux balance analysis and elementary
mode analysis helps to overcome the problem that the entire set of elementary
modes can only be computed in small or medium size metabolic networks. The
framework behind this integration, elementary flux pattern analysis, allows one
to identify all possible routes through a subsystem that are part of a pathway
in a genome-scale metabolic network. A first important benefit of this concept
is that many approaches building on elementary mode analysis can now be ap-
plied to genome-scale metabolic networks. Furthermore, using elementary flux
patterns, we were able to identify several elementary modes in a subsystem of a
metabolic model of Escherichia coli reported in a previous work that are not part
of a steady-state flux if the entire network is considered. Additionally, we dis-
covered several alternative routes to common metabolic pathways in the central
metabolism of E. coli. Using elementary flux pattern analysis in a genome-scale
metabolic model of humans we found several pathways that contradict a widely
held assumption in biochemistry saying that the conversion of even-chain fatty
acids into glucose is infeasible in humans.3
Zusammenfassung
Die Untersuchung und Aufklarung¨ von Zusammenhangen¨ in metabolischen Netz-
werken ist eines der zentralen Aufgabengebiete der Systembiologie. Ein metabo-
lisches Netzwerk erlaubt es dem Organismus, alle seine Bestandteile aus Stoffen
in seiner Umgebung herzustellen. Aufgrund der Komplexitat¨ dieser Netzwerke
wurden verschiedene Methoden zur Untersuchung ihrer Struktur vorgeschlagen.
Die Methoden, die in dieser Arbeit zur Anwendung kommen, konnen¨ grob in
zwei Richtungen unterteilt werden. Einerseits gibt es Methoden die sich auf die
Flusse in einem metabolischen Netzwerk konzentrieren. Beispiele fur solche Me-¨ ¨
thoden sind die Elementarmodenanalyse, die sehr ¨ahnliche Analyse von Extreme
Pathways und die Flussbilanzanalyse (Flux Balance Analysis). Andererseits gibt
es Methoden, wie die Theorie der chemischen Organisationen, die zudem die Me-
taboliteineinemNetzwerkindieAnalysemiteinbeziehen.Dabeiwerdennichtnur
Mengen an Reaktionen, sondern grunds¨atzlich alle Reaktionen die zwischen einer
bestimmten Menge an Metaboliten moglich sind, betrachtet. Alle diese Methoden¨
unterscheiden sich in der Große¨ der Netzwerke, auf die sie angewendet werden
k¨onnenundindenErgebnissen,diesieliefern.DaszentraleZieldieserArbeitistes
diese Methoden miteinander in Beziehung zu setzen und zu kombinieren, um eine
umfassendere Analyse von Reaktionsnetzwerken zu erm¨oglichen. So k¨onnen sich
die Elementarmodenanalyse und die Theorie Chemischer Organisationen in zwei-
erleiHinsichterganzen.EinerseitserlaubenesdiechemischenOrganisationeneines¨
ReaktionsnetzwerksdessenElementarmodenzugruppierenundsolchezuidentifi-
zieren,dienichtimstation¨arenZustanddesReaktionsnetzwerksauftretenkonnen.¨Zusammenfassung 4
AndererseitskonnenElementarmodenverwendetwerden,umchemischeOrganisa-¨
tionenzuberechnen.Weiterhinkanngezeigtwerden,dassdieexpliziteBeachtung
vonMetabolitendieGenauigkeitderVorhersagebezuglic¨ hderLebensfahigk¨ eitei-
nes Organismus nach der Storung¨ seines metabolischen Netzwerks verbessert. Ein
weiterer zentraler Punkt dieser Arbeit ist die Kombination von Flussbilanzanaly-
se mit Elementarmodenanalyse, die es erlaubt, die Problematik zu umgehen, dass
Elementarmoden nur in metabolischen Netzwerken kleinerer und mittlerer Große¨
vollstandig berechnet werden konnen. Das Konzept der Elementary Flux Pat-¨ ¨
terns, das dieser Integration zu Grunde liegt, erlaubt es alle moglic¨ hen Wege von
station¨aren Flussen¨ durch ein Teilnetwerk eines Ganzzellmodells (genome-scale
model) zu bestimmen. Ein erster Vorteil dieses Konzepts liegt darin, dass viele
Methoden, die auf Elementarmodenanalyse aufbauen, jetzt auch auf Ganzzellm-
odelle angewendet werden konnen.¨ Weiterhin konnten wir in einem Teilsystem
eines Ganzzellmodells des Metabolismus von Escherichia coli mehrere Elemen-
tarmoden identifizieren, die die Stationaritatsb¨ edingung zwar in dem Teilmodell
erfullen,¨ aber nicht Teil eines stationaren¨ Flusses durch das Gesamtmodell sein
konnen. In demselben Modell fanden wir außerdem mehrere Reaktionswege, die¨
als Alternativrouten fur¨ Stoffwechselwege im zentralen Metabolismus von E. coli
verwendet werden k¨onnen. In einem Modell des menschlichen Metabolismus iden-
tifizierten wir zudem mehrere Reaktionswege, die der weit verbreiteten Annahme
widersprechen,dassdieUmwandlungvongeradzahligenFettsauren¨ inGlucoseim
Menschen nicht moglic¨ h ist.5
Danksagung
Nach nur einem Jahr neigt sich meine Arbeit als Doktorand schon dem Ende
zu. Dass ich meine Doktorarbeit in dieser kurzen Zeit fertigstellen konnte, habe
ich Peter Dittrich und Stefan Schuster zu verdanken. Durch meine Arbeit in der
Biosystemanalysegruppe von Peter Dittrich in den Jahren 2005 – 2008 konnte ich
erste wertvolle Erfahrungen in der wissenschaftlichen Praxis sammeln. Mein be-
sonderer Dank gilt Stefan Schuster, da er es mir erm¨oglicht hat einen Teil dieser
Arbeit und andere Arbeiten, die schon w¨ahrend meiner Zeit bei der Biosystem-
analysegruppe, begonnen haben in seiner Gruppe fortzusetzen. Dem messe ich
besondere Bedeutung bei, da ich so meine zuvor gewonnenen Erfahrungen weiter
vertiefenkonnte.WeiterhingiltmeinDankauchReinhardGuthke,beidemichim
RahmenmeinerDiplomarbeitlernte,wieschwierigesistModellevonbiologischen
Systemen zu konstruieren. Es ist schwer einer Danksagung eine Reihenfolge auf-
zuerlegen.Geradedeshalbmoc¨ hteichgenausomeinerFamilieundganzbesonders
meiner Freundin Claudia danken, die mich wahrend dieser ganzen Zeit tatkraftig¨ ¨
unterstutzt¨ und, wenn notwendig, auch mal abgelenkt haben. Hier m¨ochte ich
naturlic¨ h auch meinen Mitarbeitern danken, mit denen die Zusammenarbeit im-
mer eine sehr große Freude war und sicherlich auch noch sein wird. Dabei mochte¨
ich ganz besonders Lu´ıs, J¨orn, Ines, Frank, Florian und Pietro danken.6
Contents
Abstract 1
Zusammenfassung 3
Danksagung 5
1 Introduction 8
2 From Metabolic Pathways to Chemical Organizations 18
Analyzing molecular reaction networks: From pathways to chemical or-
ganizations. C. Kaleta, F. Centler, and P. Dittrich. Mol. Biotech-
nol., 34(2):117-123, Oct 2006. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Computingchemicalorganizationsinbiologicalnetworks. F.Centler,C.
Kaleta,P.S.diFenizio,andP.Dittrich. Bioinformatics,24(14):1611-
1618, Jul 2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3 Predicting Phenotypes of Metabolic Networks 34
Phenotype prediction in regulated metabolic networks. C. Kaleta, F.
Centler, P. S. di Fenizio, and P. Dittrich. BMC Syst. Biol., 2:37,
2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Using chemical organization theory for model-checking. C. Kaleta, S.
Richter, and P. Dittrich. Bioinformatics, 25(15):1915-1922, Aug
2009. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4 Pathway Analysis in Genome-scale Metabolic Networks 58
Can the whole be less than the sum of its parts? Pathway analysis in
genome-scale metabolic networks using elementary flux patterns.
C. Kaleta, L. F. de Figueiredo, and S. Schuster. Genome Res.,
2009, in print. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Systematic determination of gluconeogenic pathways from fatty acids
in humans. C. Kaleta, L. F. de Figueiredo, R. Guthke, and S.
Schuster. Biochem. J., 2009, in preparation. . . . . . . . . . . . . 72
5 Discussion 81
6 Conclusion and Prospects 96
Bibliography 98
Supplemental Materials 107
F. Centler, C. Kaleta, P. S. di Fenizio, and P. Dittrich. Bioinformatics,
24(14):1611-1618, Jul 2008.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
C.Kaleta,F.Centler,P.S.diFenizio,andP.Dittrich. BMC Syst. Biol.,
2:37, 2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
C.Kaleta,S.Richter,andP.Dittrich. Bioinformatics,25(15):1915-1922,
Aug 2009. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129Contents 7
C. Kaleta, L. F. de Figueiredo, and S. Schuster. Genome Res., 2009. . 140
C. Kaleta, L. F. de R. Guthke, and S. Schuster. Biochem.
J., 2009. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Angabe zum Eigenanteil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Lebenslauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Pers¨onliche Daten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Ausbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Publikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Vortr¨age . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Erkl¨arung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160