Development of phasic and tonic inhibitory GABAergic currents in mouse dentate gyrus [Elektronische Ressource] / presented by Nadine Holter


111 Pages
Read an excerpt
Gain access to the library to view online
Learn more


   Dissertation submitted to the Combined Faculties for the Natural Sciences and for Mathematics of the Ruperto‐Carola University of Heidelberg, Germany for the degree of Doctor of Natural Sciences             presented by Diplom‐Biochemikerin Nadine Holter born in Miltenberg    Oral‐examination: ______________ I            Development of phasic and tonic inhibitory GABAergic currents in mouse dentate gyrus               Referees:   Prof. Dr. Hilmar Bading      Prof. Dr. Andreas Draguhn     II     The present thesis was prepared at the Institute for Physiology and Pathophysiology of the Ruperto‐Carola  University  of  Heidelberg  from  December  2005  to  November  2008,  the  doctoral  thesis supervisor was Prof. Dr. Andreas Draguhn.              Danksagung An dieser Stelle möchte ich allen danken, die zum Gelingen meiner Doktorarbeit beigetragen haben. Mein Dank gilt im Besonderen:  Prof. Dr. Andreas Draguhn, meinem Doktorvater, für die Betreuung der vorliegenden Arbeit und für intensive Diskussionen. Prof. Dr. Hilmar Bading für die Begutachtung dieser Arbeit. Prof. Dr. Hannah Monyer für die Aufnahme in das Graduiertenkolleg 791 und die damit verbundene finanzielle, sowie ideelle Förderung. Catherine Munzig für die Unterstützung.  Allen Kollegen der Arbeitsgruppe Draguhn für ein einzigartiges Arbeitsumfeld. Besonders Dr.



Published by
Published 01 January 2009
Reads 16
Language English
Document size 9 MB
Report a problem

submitted to the 
Combined Faculties for the Natural Sciences and for Mathematics 
of the Ruperto‐Carola University of Heidelberg, Germany 
for the degree of 
Doctor of Natural Sciences 
presented by 
Diplom‐Biochemikerin Nadine Holter 
born in Miltenberg 
Oral‐examination: ______________ 

Development of 
phasic and tonic inhibitory GABAergic currents 
in mouse dentate gyrus 
Referees:   Prof. Dr. Hilmar Bading 
     Prof. Dr. Andreas Draguhn 
The present thesis was prepared at the Institute for Physiology and Pathophysiology of the Ruperto‐
Carola  University  of  Heidelberg  from  December  2005  to  November  2008,  the  doctoral  thesis 
supervisor was Prof. Dr. Andreas Draguhn. 
An dieser Stelle möchte ich allen danken, die zum Gelingen meiner Doktorarbeit beigetragen haben. 
Mein Dank gilt im Besonderen: 
Prof. Dr. Andreas Draguhn, meinem Doktorvater, für die Betreuung der vorliegenden Arbeit 
und für intensive Diskussionen. 
Prof. Dr. Hilmar Bading für die Begutachtung dieser Arbeit. 
Prof. Dr. Hannah Monyer für die Aufnahme in das Graduiertenkolleg 791 und die damit 
verbundene finanzielle, sowie ideelle Förderung. Catherine Munzig für die Unterstützung.  
Allen Kollegen der Arbeitsgruppe Draguhn für ein einzigartiges Arbeitsumfeld. Besonders Dr. 
Claus Bruehl und Nadine Zuber für die Hilfestellung. 
Meiner Familie für das Vertrauen und die Unterstützung. Tobias für intensive abendliche 
Diskussionen und ehrliche Kritik.  
Declarations according to § 8 (3) b) and c) of the doctoral degree regulations: 
a)   I hereby declare that I have written the submitted dissertation myself and in this process 
have used no other sources or materials than those expressly indicated, 
b)   I hereby declare that I have not applied to be examined at any other institution, nor have I 
used the dissertation in this or any other form at any other institution as an examination 
paper, nor submitted it to any other faculty as a dissertation. 
………………………………………        …….…..……………….................... 
date                                     signature 
Project‐related publications: 
Holter NI, Zuber N, Bruehl C, & Draguhn A (2007). Functional maturation of developing interneurons 
in the molecular layer of mouse dentate gyrus. Brain Res 1186, 56‐64. 
Holter NI, Zylla M, Zuber N & Draguhn A. Tonic GABAergic inhibition in maturing dentate granule 
cells. In preparation. 
Publication from another project: 
Holter  NI*,  Grimm  C*,  Draguhn  A,  and  Bruehl  C  (2008)  Compensatory  increase  in  P/Q‐calcium 
current‐mediated synaptic transmission following chronic block of N‐type channels. Neusci 
Lett, 442 (1), 44‐49.  
* both authors contributed equally 
The present thesis describes functional and morphological properties of interneurons and granule 
cell in developing mouse dentate gyrus, with special focus on inhibitory GABAergic currents. The 
dentate gyrus is the main hippocampal input structure receiving strong excitatory cortical afferents 
via the perforant path. Therefore, inhibition at the ‘hippocampal gate’ is important, particularly 
during postnatal development, when the hippocampal network is prone to seizures. 
During  this  critical  period  of  development  the  intrinsic  and  synaptic  properties  of  developing 
inhibitory interneurons were monitored in the molecular layer of mouse hippocampal slices. In this 
region,  mainly  calretinin‐positive  cells  of  multipolar  appearance  were  found.  These  GABAergic 
interneurons showed maturational changes of their intrinsic and synaptic properties after the first 
postnatal week. The maturation of molecular layer interneurons went along with faster and larger 
action potentials, increased repetitive firing, and increased frequency of spontaneous postsynaptic 
inhibitory currents. All developmental changes in intrinsic and synaptic properties occurred between 
postnatal day 6‐8 and postnatal day 9‐11, indicating a rapid functional maturation at the end of the 
first postnatal week.  
Age‐dependent changes of intrinsic and synaptic properties were also found in developing dentate 
gyrus granule cells. Similar to interneurons, mature dentate gyrus granule cells exhibited faster and 
larger action potentials and showed an increased frequency of spontaneous postsynaptic inhibitory 
currents. Thus, the integration of granule cells in the inhibitory synaptic network of dentate gyrus 
took place after the second postnatal week.  
The data shows a rapid functional maturation of intrinsic and synaptic properties of interneurons and 
granule cells in the dentate gyrus and an early integration into the synaptic networks. However, 
stratum molecular interneurons were integrated prior to granule cells in the dentate gyrus network, 
which is corresponding to their subsequent developmental appearance. 
Besides the influence of phasic synaptic inhibitory currents, throughout postnatal development the 
dentate gyrus network was also shown to be inhibited by tonic GABAergic currents. In dentate gyrus 
granule cells, tonic inhibitory currents were mediated by GABA ‐receptors containing  α ‐ and  δ‐A 5
subunits. These extrasynaptic receptors were activated through the GABA in the extracellular space. 
The  ambient  transmitter  was  delivered  by  synaptic  GABA  release  and  regulated  through  GABA 
uptake by the GABA transporter‐1. The contribution of the main components to tonic inhibition was 
surprisingly stable during granule cell maturation.  
Throughout postnatal development, tonic inhibition reduced excitability of dentate gyrus granule 
cells by increasing action potential threshold. It further regulated hippocampal network excitability 
by  preventing  overexcitation  of  the  dentate  gyrus  upon  stimulation  of  entorhinal  cortex. 
Functionally, tonic inhibiton was shown to influence the excitation/inhibition balance of both, the 
adult and the maturing dentate gyrus.