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Multifunctional water-soluble phosphorus dendrimers [Elektronische Ressource] : synthesis and surface applications / vorgelegt von Edwin Ronald de Jong

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Multifunctional water-soluble phosphorus dendrimers – synthesis and surface applications – Dissertation zur Erlangung des Grades "Doktor der Naturwissenschaften" am Fachbereich Biologie der Johannes GutenbergUniversität in Mainz vorgelegt von Edwin Ronald de Jong geboren in Gouda, die Niederlande Mainz, 2010 Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von April 2007 bis März 2010 am Laboratoire de Chimie de Coordination (CNRS, Toulouse, Frankreich) und am MaxPlanckInstitut für Polymerforschung (Mainz) angefertigt. Verteidigt am 30.03.2010 an der Johannes Gutenberg Universität, Mainz. to my family and Vesna Abstract – Zusammenfassung Dendrimers are polymeric macromolecules with a regularly branched structure and are synthesised in an iterative fashion. Due to their monodispersity, welldefined shape and extremely high functionality, dendrimers are ideal nanosized objects for functional and biocompatible surface coatings, biosensing and biomedicine. This dissertation describes the synthesis of ten novel watersoluble phosphorus containing dendrimers and their application in different biological and biomimetic systems. The dendrimers can be divided into two classes; the first type contains either a ferrocene at the core or 24 ferrocenes in the branches.

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Published 01 January 2010
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Multifunctional water-soluble
phosphorus dendrimers

– synthesis and surface applications –




Dissertation zur Erlangung des Grades

"Doktor der Naturwissenschaften"



am Fachbereich Biologie
der Johannes GutenbergUniversität
in Mainz




vorgelegt von

Edwin Ronald de Jong
geboren in Gouda, die Niederlande



Mainz, 2010








Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von April 2007 bis März 2010 am
Laboratoire de Chimie de Coordination (CNRS, Toulouse, Frankreich) und am
MaxPlanckInstitut für Polymerforschung (Mainz) angefertigt.







Verteidigt am 30.03.2010 an der Johannes Gutenberg Universität, Mainz.


































to my family and Vesna







Abstract – Zusammenfassung

Dendrimers are polymeric macromolecules with a regularly branched
structure and are synthesised in an iterative fashion. Due to their
monodispersity, welldefined shape and extremely high functionality,
dendrimers are ideal nanosized objects for functional and biocompatible
surface coatings, biosensing and biomedicine. This dissertation describes the
synthesis of ten novel watersoluble phosphorus containing dendrimers and
their application in different biological and biomimetic systems. The
dendrimers can be divided into two classes; the first type contains either a
ferrocene at the core or 24 ferrocenes in the branches. They showed reversible
reductionoxidation behaviour and might be applied in electronic
multilayered architectures. Dendrimers of the second class carry a dithiolane
functionalised core that can strongly bind to noble metals, like gold substrates.
Although such dendrimer coated substrates were unable to tether defectfree
lipid bilayer membranes, the coatings were successfully applied for culturing
Human Osteoblast cells. The cell adhesion to a coating of polycationic
dendrimers was so strong that cell division could not take place, specifically
evoking apoptosis. The polyanionic dendrimers, however, promoted excellent
cell adhesion and proliferation. Therefore, the practical application of such
macromolecular architectures can be envisioned, such as in dendrimer
coatings for tissue engineering and or medical implants.

Dendrimere sind polymere Makromoleküle mit einer wohl definierten
Struktur. Dank ihrer Monodispersität, hohen Verästelung und sehr hohen
Funktionalität sind Dendrimere ideale nanoskopische Objekte für die
Beschichtung von hochfunktionellen, biokompatibelen Oberflächen zur
Anwendung in Biosensorik und Biomedizin. Im Rahmen dieser Dissertation
wurden zehn neue wasserlösliche phosphorhaltige Dendrimere synthetisiert.
Mögliche Anwendungen in biologischen und biomimetischen Systemen
wurden untersucht und diskutiert. Die synthetisierten Dendrimere können in
zwei Klassen unterteilt werden. Dendrimere der ersten Klasse tragen entweder
zentral ein Ferrocen oder insgesamt 24 FerrocenMoleküle in den Ästen.
i
Diese Denrimere zeigen ein reversibles Reduktions und Oxidationsverhalten
und könnten damit in elektronische Multischichtsysteme inkorporiert werden.
Dendrimere der zweiten Klasse tragen ein Dithiolan im Zentrum. Somit
konnten Edelmetalle, wie zum Beispiel Goldoberflächen, mit einer
Dendrimerschicht funktionalisiert werden. Die erhaltenen Strukturen
konnten leider nicht die Bildung einer defektfreien Lipidmembrane
unterstützen. Sie förderten allerdings die Adhäsion humaner Osteoblastzellen.
Die Zelladhäsion auf Schichten aus polykationischen Dendrimeren war so
stark, dass Zellteilung nicht länger möglich war und sogar spezifisch Apoptose
hervorrief. Polyanionische Dendrimere dagegen führten zu exzellenter
Zelladhesion und proliferation. Die erhaltenen makromolekularen
Architekturen können somit als mögliche Oberflächenbeschichtungen, zum
Beispiel für Humanimplantate, Anwendung finden.

ii
List of Abbreviations
AC alternating current MHTPC Nmethyldichloro
ADP Adenosine diphosphate thiophosphorhydrazide
AFM Atomic Force Microscopy (methylhydrazide
ATP Adenosine triphosphate thiophosphoryl chloride)
ATR Attenuated Total Reflectance MPIP Max Planck Institute for
BLM black lipid membrane Polymer Research
CA contact angle MRI Magnetic Resonance Imaging
CCD chargecoupled device nBuLi nbutyllithium
CcO Cytochrome c oxidase NK cell Natural Killer cell
Cp cyclopentadienyl NMR Nuclear Magnetic Resonance
CPE Constant Phase Element NP nanoparticle
CV Cyclic Voltammetry NT nanotube
DAPI 4',6diamidino2phenylindole OLED Organic Light Emitting Device
dihydrochloride PAMAM polyamidoamine
DC direct current PDMS polydimethylsiloxane
DCM dichloromethane PEG (=PEO) polyethyleneglycol (= oxide)
DDM dodecylβDmaltoside PEI Polyethyleneimide
DE dendritic effect pHBA parahydroxybenzaldehyde
DEEDA N,Ndiethylethylenediamine PPI polypropyleneimine
DIPEA diisopropylethylamine PTFE polytetrafluorethylene
DMF dimethylformamide QCMD Quartz Crystal Microbalance
DNA deoxyribonucleic acid (Dissipation)
DphyPC 1,2diOphytanoylsnglycero RGD (arginineglycineaspartic
3phosphocholine acid) sequence n
EIS Electrochemical Impedance RSE rapid solvent exchange
Spectroscopy RT room temperature
ET electron transfer SAM self assembled monolayer
FRAP Fluorescence Recovery After SEIRAS Surface Enhanced InfraRed
Photobleaching Absorption spectroscopy
Gn generation number n SPR Surface Plasmon Resonance
GUV Giant Unilamellar Vesicle SUV small unilamellar vesicle
hBLM hybrid bilayer lipid membrane tBLM tethered bilayer lipid
HIS tag hexahistidine tag membrane
HOB Human Osteoblast TBTU O(benzotriazol1yl)
HPLC High Performance Liquid N,N,N’,N’tetramethyl
Chromatography uronium tetrafluoroborate
ITO Indium Tin Oxide tBuLi tertbutyllithium
LB / LS Langmuir Blodgett / Langmuir THF tetrahydrofuran
Schäfer TIR Total Internal Reflection
LbL layerbylayer TPA Two Photon Absorption
LCC Laboratoire de Chimie de TPEF Two Photon Excitation
Coordination Fluorescence
MeOH methanol TSG template stripped gold
VF Vesicle Fusion
iii
iv
Table of Contents

Abstract – Zusammenfassung i
List of Abbreviations iii
Table of Contents v
1 Introduction 1
1.1 Dendrimers 2
1.1.1 A brief history: the first two decades 2
1.1.2 Dendritic architectures 3
1.1.3 Perfection and its limitations 5
1.2 Dendrimers: Synthesis and Species 5
1.2.1 Divergent Synthesis 6
1.2.2 Convergent Synthesis 7
1.2.3 Water-soluble dendrimers 8
1.3 Dendrimers: Features and Functionality 9
1.3.1 Core 9
1.3.2 Periphery 10
1.3.3 Branches and cavities 12
1.3.4 The dendritic effect 13
1.4 Scope and objectives of this thesis 14
1.5 Bibliography 15
2 Methods 19
2.1 Surface Plasmon Resonance Spectroscopy 19
2.1.1 Theory 19
2.1.2 In practice 22
2.2 Electrochemical Impedance Spectroscopy 25
2.2.1 Theory 26
2.2.2 Data representation 30
v
2.2.3 Experimental 35
2.3 Cyclic Voltammetry 36
2.3.1 Theory 36
2.3.2 Experimental 38
2.4 Contact Angle measurements 39
2.5 Bibliography 40
3 Synthesis of water-soluble dendrimers for surface coatings 41
3.1 Introduction 42
3.1.1 Surface coatings based on thiols and dithiolanes 42
3.1.2 Dendrimer coatings 43
3.2 Research Objectives & Approach 48
3.3 Results and Discussion 50
3.3.1 Synthesis of dithiolane functionalised core 50
3.3.2 Dendrimer growth 52
3.3.3 Rendering dendrimers water-soluble 53
3.3.4 Surface Plasmon Resonance Spectroscopy 55
3.3.5 Contact Angle Measurements 58
3.4 Synopsis and Conclusion 59
3.5 Materials and Methods 59
3.5.1 Synthesis 59
3.5.2 Sample preparation 71
3.5.3 Contact angle goniometry 71
3.5.4 Surface Plasmon Spectroscopy 72
3.6 Bibliography 72
4 Synthesis of Ferrocene modified water-soluble dendrimers 75
4.1 Introduction 76
4.1.1 Metals in dendrimer cavities 76
4.1.2 Metals at a dendrimer core and branches 77
4.1.3 Metals at the dendrimer periphery 80
4.2 Research Objectives & Approach 83
4.3 Results and Discussion 85
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