Stochastic modelling of subcellular biochemical systems [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Mukhtar Ullah

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Stochastic Modelling ofSubcellular Biochemical SystemsDissertationzurErlangung des akademischen GradesDoktor-Ingenieur (Dr.-Ing.)Promotionsgebiet SystembiologieFakultät für Informatik und ElektrotechnikUniversität Rostockvorgelegt vonMukhtar Ullah, geb. am 16. April 1975 in Malakand, Pakistanaus RostockRostock, 6. März 2009Gutachter:Prof. Olaf Wolkenhauer (Institut für Informatik, Universität Rostock)Prof. Hanspeter Herzel für Theoretische Biologie, Humboldt Universität Berlin)Prof. Volkmar Liebscher (Institut für Mathematik und Informatik, Universität Greifswald)Tag der Promotionsverteidigung: 29. Juni 2009This work is dedicated to minds that areopen to rational scientific reasoning andare not pre-occupied with dogmas.AbstractWhile ordinary differential equations (ODEs) form the conceptual framework for modellingmany cellular processes, specific situations demand stochastic models to capture theinfluence of noise. Motivated by that, we seek a stochastic framework based on Markovprocesses to represent intracellular processes. We review the formal relationships betweendifferent stochastic approaches referred to in the systems biology literature.The most common formulation of stochastic models for biochemical networks is thechemicalmasterequation(CME).Whilestochasticsimulationsareapracticalwaytorealisethe CME, analytical approximations offer more insight into the influence of randomness.

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Published 01 January 2009
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Language English
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Stochastic Modelling of
Subcellular Biochemical Systems
Dissertation
zur
Erlangung des akademischen Grades
Doktor-Ingenieur (Dr.-Ing.)
Promotionsgebiet Systembiologie
Fakultät für Informatik und Elektrotechnik
Universität Rostock
vorgelegt von
Mukhtar Ullah, geb. am 16. April 1975 in Malakand, Pakistan
aus Rostock
Rostock, 6. März 2009Gutachter:
Prof. Olaf Wolkenhauer (Institut für Informatik, Universität Rostock)
Prof. Hanspeter Herzel für Theoretische Biologie, Humboldt Universität Berlin)
Prof. Volkmar Liebscher (Institut für Mathematik und Informatik, Universität Greifswald)
Tag der Promotionsverteidigung: 29. Juni 2009This work is dedicated to minds that are
open to rational scientific reasoning and
are not pre-occupied with dogmas.Abstract
While ordinary differential equations (ODEs) form the conceptual framework for modelling
many cellular processes, specific situations demand stochastic models to capture the
influence of noise. Motivated by that, we seek a stochastic framework based on Markov
processes to represent intracellular processes. We review the formal relationships between
different stochastic approaches referred to in the systems biology literature.
The most common formulation of stochastic models for biochemical networks is the
chemicalmasterequation(CME).Whilestochasticsimulationsareapracticalwaytorealise
the CME, analytical approximations offer more insight into the influence of randomness.
Towards that end, the two-moment approximation (2MA) is a promising addition to the
established analytical approaches including the chemical Langevin equation (CLE) and
the related linear noise approximation (LNA). The 2MA approach directly tracks the
mean and (co)variance which are coupled in general. This coupling is not obvious in CME
and CLE and ignored by LNA and conventional ODE models.
We extend previous derivations of 2MA by allowing a) non-elementary reactions and b)
relative concentrations. Often, several elementary reactions are approximated by a single
step. Furthermore, practical situations often require the use of relative concentrations.
We investigate the applicability of the 2MA approach to the well established fission
yeast cell cycle model. Our analytical model reproduces the clustering of cycle times
observed in experiments. This is explained through multiple resettings of a protein called
MPF, caused by the coupling between mean and (co)variance, near the G2/M transition.
vAbstract in German (Zusammenfassung)
Während gewöhnliche Differentialgleichungen (ordinary differential equations - ODEs) den
konzeptionellen Rahmen für die Modellierung vieler zellulärer Prozesse bilden, erfordern
spezielle Situationen stochastische Modelle, um den Einfluss von Zufälligkeit mit einzube-
ziehen. Hierdurch motiviert suchen wir eine stochastische Formulierung System basierend
auf Markov-Prozessen, welches innerzelluläre Prozesse repräsentiert. Wir diskutieren die
formalen Beziehungen zwischen den verschiedenen stochastischen Ansätzen auf die, in der
Literatur der Systembiologie Bezug genommen wird.
Die gebräuchlichste Form von stochastischen Modellen für biochemische Netzwerke
ist die chemische Mastergleichung (chemical master equation – CME). Während sto-
chastische Simulationen ein praktischer Weg sind, um die CME numerisch zu loesen,
ermöglichen analytische Näherungen eine bessere Sicht auf den Einfluss von zufälligen
Variationen. Für diesen Zweck ist die ‘two-moment approximation’ (2MA) eine vielvers-
prechende Erweiterung zu den bewährten analytischen Ansätzen, inklusive der chemischen
Langevin-Gleichung (chemical Langevin equation - CLE) und der verwandten ‘linear noise
approximation’ (LNA). Der 2MA Ansatz beschreibt den Mittelwert und die (Ko-)Varianz,
die miteinander gekoppelt sein können. Diese Koppelung ist ersichtlich in der CME und der
CLE und wird bei der LNA und den konventionellen und konventionellen ODE-Modellen
ignoriert.
Wir erweitern bisherige Herleitungen des 2MA mit Bezug auf a) nicht-elementare
Reaktionen und b) relative Konzentrationen. Dies ist dadurch motiviert das oft meh-
rere elementare Reaktionen zu einem einzelnen Schritt zusammengefasst werden und in
praktischen Situationen die Anwendung relativer Konzentrationen von Bedeutung ist.
Desweiteren erfordern praktische Situationen die Anwendung relativer Konzentrationen.
Wir untersuchen die Anwendbarkeit des 2MA Ansatzes am Beispiel eines Zellzyk-
lusmodells. Unser analytisches Modell spiegelt die Gruppierung der in Experimenten
beobachteten Zykluszeiten wieder. Dieses kann durch das mehrfache Zurücksetzen des
Proteins MPF erklärt werden, hervorgerufen durch die Kuppelung zwischen Mittelwert
und (Ko-)Varianz nahe des G2/M Übergangs.
viiAcknowledgments
I am grateful to my supervisor Olaf Wolkenhauer for his consistant guidance and support
during my research.
I acknowledge the support of the
1. U.K. Department for the Environment, Food and Rural Affairs (DEFRA)
[Oct 03 to Sep 05]
2. University of Rostock [Oct 05 to Sep 08]
3. Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) through grant (WO 991/3-1).
[Oct 08 to date]
I thank the following people for their willingness to discuss my work during my doctoral
research: Thomas Millat (University of Rostock), Hanspeter Herzel (Humboldt University,
Berlin), Akos Sveiczer (Budapest University of Technology and Economics), Kevin Burrage
(University of Queensland, Brisbane), Allan Muir (Llanfynwydd, Wales) and Johan Elf
(Uppsala University, Sweden).
I would like to add my gratitude to other members of the systems biology and
bioinformatics group, in particular Ulf Schmitz.
Finally, I would like to thank my wife Sabahat Ahmad, who gave me the strength and
love I needed during the course of this work.
ix