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Les réseaux mondiaux d'innovation dans l'industrie pharmaceutique

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jeudi 16 mars 2006. Synthèse de la deuxième conférence du programme ANRT-IFRI. « Réseaux mondiaux d'innovation ». Les réseaux mondiaux d'innovation ...

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Les réseaux mondiaux d innovation
dans l industrie pharmaceutique
jeudi 16 mars 2006
Synthèse de la deuxième conférence du programme ANRT-IFRI
« Réseaux mondiaux d innovation »  
Introduction Catherine Raffour, Denis Randet et Frédérique Sachwald
Le secteur pharmaceutique est l’un des plus intensifs en R-D, mais souffre depuis quelques années d’une baisse de la productivité de ses investissements en recherche. Le secteur doit par ailleurs s’adapter à la croissance du marché des médicaments génériques et aux contraintes qui résultent de la rationalisation des dépenses de santé dans les pays avancés. L’optimisation des efforts de R-D constitue ainsi un enjeu majeur dans le nouvel environnement mondial de l’innovation pharmaceutique : développement de partenariats, constitutions de réseaux d’entreprises et de sous-traitants, externalisation de la recherche. Dans ce contexte, la croissance des pays émergents et l’augmentation de leurs capacités de R-D sont des éléments supplémentaires d’évolution de la géographie de la recherche pharmaceutique mondiale.
La pharmacie est considérée par quasiment tous les pays développés comme une priorité en matière de recherche. Le rôle des biotechnologies dans le processus d’innovation s’est accru depuis quelque temps : cela explique le rôle non négligeable des petites entreprises innovantes, proches de la recherche universitaire.
La première conférence du programmeRéseaux mondiaux d’innovationsur les tendances récentes de l’internalisation de la recherche et de l’innovation a, entre autres, souligné l’importance de la pharmacie dans la R&D mondiale, ainsi que l’internationalisation croissante des activités de recherche des groupes pharmaceutiques. Cette seconde conférence est donc consacrée à l’industrie pharmaceutique. Les suivantes traiteront de secteurs retenus du fait de leur importance économique et pour rendre compte des diversités des conditions d’innovation : le secteur automobile, les industries du logiciel et des télécommunications. Elles permettront d’aborder également plusieurs thèmes importants pour l’ensemble du programme : c’est le cas notamment de la question de la propriété intellectuelle et de l’évolution de l’attitude de la Chine et de l’Inde dans ce domaine.
Les illustrations des présentations sont disponibles sur les sites de l’ANRTwww.anrt.asso.fr) et de l’IFRIwww.ifri.org). Ces présentations fournissent de nombreuses données chiffrées, qui ne sont pas toutes reprises dans cette synthèse.
Evolution du processus d innovation dans le secteur de la pharmacie
Reinhard ANGELMAR,Professeur à l’INSEAD
Le processus d’innovation du secteur pharmaceutique comprend cinq phases. La recherche de base permet d’élucider le mécanisme des maladies et d’imaginer de nouveaux traitements. La recherche appliquée comprend le criblage des molécules pour sélectionner les plus prometteuses, puis leur fabrication en qualité constante et en quantité suffisante pour réaliser les tests. Vient ensuite la phase des essais cliniques, pendant laquelle le médicament est essayé sur l’homme. Lorsque les essais sont concluants, l’entreprise soumet un dossier pour autorisation de mise sur le marché (AMM). Enfin, même après le lancement du produit, les entreprises doivent réaliser de plus en plus d’études de suivi pour détecter d’éventuels effets secondaires d’une nature qui n’avait pas été anticipée, ou dans une proportion plus importante que prévu.
Les acteurs
La recherche publique est menée par les universités et les établissements financés par les pouvoirs publics. Elle se consacre aux premières phases du processus d’innovation mais peut également comprendre des activités de développement de produits ou d’essais cliniques sous contrat avec les industriels du médicament.
De petites entreprises de biotechnologies, souvent dirigées par d’anciens chercheurs du secteur public, se concentrent généralement sur les phases de recherche de base et de recherche appliquée.
Les grandes sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques sont en revanche des entreprises intégrées, comprenant toutes les activités nécessaires au développement du produit, à sa mise sur le marché et à sa commercialisation.
Les investissements dans la R&D
Aux Etats-Unis, l’investissement public réalisé via leNational Institute of Health, représente environ 27 milliards de dollars. L’investissement des entreprises pharmaceutiques s’élève à environ 13 milliards de dollars, celui des entreprises de biotechnologies à 10 milliards de dollars.
Une étude de la commission européenne portant sur les 500 firmes européennes dépensant le plus dans la R&D (soit plus de 8.5 millions d’euros par an) montre que 17 % de l’ensemble de leurs investissements de R&D est assuré par les entreprises de pharmacie et de biotechnologie. Ce secteur vient ainsi en seconde position derrière les technologies de l’information.
Une productivité décroissante de la recherche
Le défi principal auquel ce secteur est confronté est celui du déclin de la productivité de la R-D au cours de la période récente. Le critère le plus souvent utilisé pour mesurer l’innovation pharmaceutique est le nombre de mises sur le marché de nouvelles molécules. Pendant les années 80 et jusqu’au début des années 90, ce nombre était compris entre 20 et 25. La fin des années 90 a été une période de gloire, avec une quarantaine de molécules par an, ce qui a entraîné l’explosion des cours en bourse du secteur. Malheureusement, le nombre de nouvelles molécules est ensuite redescendu au même niveau que dans les années 80, et ceci alors même que dans la même période, les dépenses de R&D n’avaient cessé d’augmenter.
Le coût moyen de développement d’une nouvelle molécule est passé de 800 millions de dollars, il y a quelques années, à plus d’un milliard actuellement. Ce coût très élevé tient, pour une part, au taux d’échec : il faut étudier environ 10 000 molécules pour en développer finalement une. Il recouvre, d’autre part, les frais financiers entraînés par des investissements aussi colossaux, qui représentent la moitié de cette somme.
Répartition des coûts
Les coûts se répartissent inégalement entre les différentes étapes du processus d’innovation.
Au terme d’une première étape qui comprend le criblage des molécules, leur mise en production et la phase des essais pré-cliniques, il ne reste plus que 250 molécules sur les 10 000 étudiées au départ. Cette première étape représente environ 32 % des dépenses.
La deuxième étape, celle des essais cliniques, comprend trois phases, avec des coûts croissants : 7 % pour la première, 11 % pour la seconde et 23 % pour la troisième. En effet, les tests portent sur 20 à 100 patients en phase I, 100 à 500 en phase II et 1 000 à 5 000 en phase
III - et jusqu’à 10 000 ou davantage pour des maladies chroniques. Au fil de ces essais, le nombre de molécules étudiées décroît, et il n’en reste parfois plus que deux lors de la phase III. Les phases d’essais cliniques II et III représentent donc un tiers de l’ensemble des coûts de R&D du médicament.
La dernière étape est celle de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM), avec à nouveau un taux d’échec très important : on considère que sur cinq médicaments soumis aux autorités sanitaires, seulement un sera effectivement mis en vente. Cette troisième étape comprend aussi le suivi après la mise sur le marché, et représente au total 23 % de l’ensemble des dépenses.
Pour améliorer sa productivité, l’industrie pharmaceutique travaille sur ses deux composantes, à savoir le nombre de molécules étudiées et la gestion des coûts.
Augmenter le nombre de molécules étudiées
Le nombre de molécules issues de la R&D interne des groupes pharmaceutiques n’étant généralement pas suffisant, ceux-ci s’efforcent d’en acquérir sur le marché, soit par l’intermédiaire de licences, soit par acquisitions d’entreprises.
La demande est actuellement tellement forte que les ventes de licences ne se font plus que sous formes d’enchères, et les molécules proposées ne sont pas forcément très intéressantes : le responsable d’une entreprise moyenne m’expliquait récemment qu’après avoir examiné cent dossiers de présentation de licences, il n’avait retenu qu’une seule molécule.
L’autre moyen de se procurer de nouvelles molécules consiste à acquérir des sociétés. On observe que les consolidations ne se produisent pas seulement de la part des groupes pharmaceutiques qui achètent des sociétés de biotechnologies, mais aussi entre ces dernières. L’engouement actuel pour les biotechnologies vient du constat que le nombre de molécules d’origine biotechnologique va croissant.
Grâce à ces efforts, le nombre de molécules étudiées par l’industrie a augmenté de façon non négligeable depuis quelques années, et ces nouvelles molécules, actuellement en phase deux et trois, vont probablement donner lieu à un nombre également plus important de médicaments effectivement mis sur le marché dans les prochaines années.
La réduction des coûts
Le deuxième axe est celui de la réduction des coûts. Pour cela, on cherche tout d’abord à mieux identifier, le plus en amont possible, les molécules qui ne survivront pas. Une étude menée par leTufts Center for the Study of Drug DevelopmentLIENHYPERTEXTE révèle que la première cause d’échec est le constat que la nouvelle molécule n’est pas plus efficace que les médicaments déjà existants. La seconde est une rentabilité insuffisante, qui peut être liée à des évolutions imprévues du marché. La troisième est une toxicologie trop élevée, c’est-à-dire des effets secondaires non anticipés trop importants.
Les entreprises développent des méthodes pour mieux anticiper les chances de succès d’un nouveau produit. Cela passe souvent par le fait de mieux intégrer les fonctions stratégie et marketing de l’entreprise, afin d’éliminer très tôt les produits qui n’auront pas une rentabilité suffisante. Il est apparu par exemple qu’une stratégie très ambitieuse consistant à développer non seulement une nouvelle molécule mais, au-delà, à créer une nouvelle classe thérapeutique (first in class) présentait des risques extrêmement élevés. Beaucoup d’entreprises préfèrent désormais cibler des molécules qui ne constituent pas une nouvelle classe thérapeutique mais ont une efficacité supérieure à celle des produits existants (best in class). De même, beaucoup de projets n’offrant pas une différenciation suffisante sur le marché (me too) s’avèrent peu rentables, et les entreprises éliminent donc de plus en plus ce type de projets.
Compte tenu du poids des frais financiers liés à la durée de l’investissement nécessaire avant la mise sur le marché, un deuxième axe de réduction des coûts consiste à raccourcir les délais de développement. Enfin, les industriels essaient de renforcer l’efficacité des études cliniques afin de diminuer le coût par patient. Certains recourent pour cela à l’externalisation, et l’on voit se développer des sociétés spécialisées en études cliniques sous contrat. La société King Pharmaceuticals a poussé ce raisonnement à l’extrême. Elle gère 15 projets mais n’emploie que 65 salariés et n’a pas de laboratoire : tout est géré sous forme de contrat, et la R&D ne représente que 2 % de son chiffre d’affaires.
Une autre méthode de réduction des coûts consiste à délocaliser les essais cliniques dans les pays où ces essais peuvent être faits dans des conditions économiques plus avantageuses.
Tendances récentes de l internationalisation de la R&D
François BOUVY,Economic Affairs Manager EFPIA
L’EFPIA réunit 29 associations et 45 firmes directement adhérentes. L’association française est le LEEM (Les EntreprisEs du Médicament), et quatre entreprises françaises adhèrent directement : Sanofi-Aventis, Servier, Fabre et Ipsen. L’EFPIA comprend également deux regroupements spécialisés, l’un représentant les fabricants de vaccins, l’autre une soixantaine d’entreprises de biotechnologies.
La stratégie de Lisbonne et ses limites
Dans le cadre de la stratégie de Lisbonne, en 2000, l’Union européenne a déclaré vouloir devenir l’économie de la connaissance la plus compétitive du monde à l’horizon 2010. Le conseil européen de Barcelone, réuni en 2002, a fixé l’objectif de dépenses R&D à 3 % du PIB de l’UE, contre 1,93 % en 2001.
Ces objectifs étaient-ils réalistes ? L’Europe s’est-elle donnée les moyens de les atteindre ? On peut en douter, car le retard de l’Europe en matière d’effort de recherche par rapport au Japon et aux Etats-Unis n’a cessé de se creuser. Si la pharmacie demeure l’un des secteurs de haute technologie les plus performants au sein de l’UE, celle-ci a perdu son leadership dans ce domaine depuis le milieu des années 90. En Europe, les dépenses de R&D pharmaceutique ont été multipliées par 2,8 en valeur absolue entre 1990 et 2005, mais par 4,6 aux Etats-Unis. Au début des années 90, la part de l’Europe dans le total des dépenses de R&D pharmaceutiques mondiales était proche de 49 %, et elle est tombée à 41 % en 2004.
L’analyse des investissements de R&D par grand secteur industriel montre que l’Europe consacre davantage d’efforts à la R&D de l’automobile (23,8 %) qu’à celle des entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques (17 %).
Diminution de l’attractivité de l’Europe pour la R&D
Ces évolutions traduisent une diminution de l’attractivité de l’Europe pour les activités de R&D, principalement au bénéfice des Etats-Unis.
Grâce à une certaine inertie des investissements de R&D, qui ne sont pas faciles à délocaliser, l’Europe bénéfice encore d’une bonne représentation : beaucoup de sièges sociaux de très grandes entreprises pharmaceutiques y sont encore implantés.
D’autres facteurs jouent cependant contre la localisation des centres de R&D en Europe. Premièrement, au cours des quinze dernières années, la part de l’Europe dans la consommation mondiale de médicaments est passée de 38 % à 30 %, alors que celle de l’Amérique du Nord est passée de 31 % à 48 %. On ne peut que constater que les investissements de R&D ont suivi l’évolution du marché.
Deuxièmement, les conditions d’accès au marché des entreprises innovantes sont plus favorables outre-Atlantique. Aux Etats-Unis, l’accès est immédiat : il n’y a pas de contrôle des prix ; en revanche à l’expiration du brevet, la perte de marché peut être très brutale. En Europe, les prix et les prescriptions sont contrôlés, ce qui ralentit l’accès au marché ; en revanche, lorsque le produit arrive à expiration du brevet, l industriel continue à être protégé par la politique des prix, qui ne repose pas sur un principe de concurrence mais est assurée par une autorité de régulation.
Si, aux Etats-Unis, les entreprises réalisent l’essentiel du chiffre d’affaires total d’un médicament innovant avant l’expiration du brevet, il n’en va pas de même en Europe où les entreprises innovantes perdent une partie des bénéfices potentiels en raison des délais d’accès au marché et des contrôles de prix sur les nouveaux produits. Sur la période 1995-2000, 57 % du chiffre d’affaires des nouvelles molécules étaient réalisés sur le marché américain ; sur la période 1999-2003, ce taux est passé à 70 %.
La baisse d’attractivité de l’Europe pour la R&D pharmaceutique s’explique aussi par un environnement commercial insuffisamment prévisible. Lorsqu’un investisseur américain prévoit, en fonction de la demande, une croissance de son chiffre d’affaires de 10 % aux Etats-Unis, il est à peu près sûr de la réaliser. Lorsqu’il prévoit la même chose en France, c’est beaucoup plus incertain : non seulement les prix sont contrôlés, mais il risque de se voir imposer de combler le déficit de la sécurité sociale comme cela a été le cas récemment en France où l’industrie vient de contribuer pour r 1,4 milliards d’euros fin 2005 au déficit de la sécurité sociale, quelques mois seulement après la réforme 2004 qui prévoyait une contribution de l’industrie de 2,4 milliards d’euros échelonnés sur trois ans.
Enfin, l’environnement réglementaire et administratif est lui aussi beaucoup moins attractif. Au début des années 80, l’administration Reagan a lancé une politique active de soutien au secteur pharmaceutique, qui avait été identifié comme l’un des cinq secteurs stratégiques. A titre d’exemple, les Etats-Unis ont été le premier pays à assurer la durée de protection effective du brevet, mesure qui n’a été imitée en Europe que huit ans plus tard. De même, la protection des inventions biotechnologiques a été assurée aux Etats-Unis à partir de 1983, et seulement en 2000 en Europe.
Les tendances
On constate une montée en puissance de la Chine et dans une moindre mesure de l’Inde, qui s’explique par la taille et la croissance de ces marchés, par les coûts faibles de la R&D et par la mise en place de politiques actives d’incitation. Deux autres critères jouent en Inde et beaucoup moins en Chine : la stabilité politique et la qualité de la formation scientifique.
Plus de 30 entreprises multinationales ont déjà réalisé en Chine des investissements de fabrication dont la valeur est estimée à 2,5 milliards de dollars, c’est-à-dire la moitié des dépenses actuelles de R&D en France, et 15 entreprises multinationales ont implanté un centre de R&D ou s’apprêtent à le faire, malgré des coûts de transferts qui ne sont pas négligeables.
’ ’ Les enjeux de l innovation dans l industrie pharmaceutique
Catherine LASSALE,Directeur des affaires scientifiques, pharmaceutiques et médicales, LEEM
Le LEEM est le syndicat qui regroupe la quasi-totalité des entreprises du médicament en France, soit 300 sociétés environ, et la totalité de celles qui ont des activités de R&D. La place de la France en termes de dépenses de R&D reste importante, même si elle n’occupe plus que la huitième position mondiale, avec 2,2 % du PIB en 2002. La recherche pharmaceutique française emploie 20 000 personnes, dont près de la moitié sont chercheurs et ingénieurs de recherche.
Quelle attractivité pour la France ?
Comme l’a expliqué Reinhard Angelmar, l’une des difficultés majeures de l’industrie pharmaceutique est le taux très important d’attrition, puisqu’il faut cribler 10 000 molécules pour obtenir un médicament. En France comme ailleurs, le coût moyen total d’une nouvelle molécule est compris entre 800 millions et 1,2 milliards de dollars. A ces difficultés générales s’ajoutent, en France, des procédures administratives plus lourdes qu’ailleurs. Outre les procédures d’AMM, qui durent partout entre 12 et 18 mois, les médicaments sont également soumis à une procédure de fixation des prix et des remboursements qui allonge le délai avant la mise sur le marché.
Dans quel domaine du processus d’innovation la France pourrait-elle accroître son attractivité ? Probablement dans les phases comprenant le plus de valeur ajoutée, à savoir la recherche exploratoire et le début de la recherche clinique. Le défi principal, concernant ces phases initiales, est de réduire le taux d’attrition. Pour cela, il faut améliorer la prédictibilité du succès ou de l’échec des molécules. Entre 1991 et 2000, l’industrie pharmaceutique a beaucoup progressé sur la prédictibilité des modes de prise du médicament (intraveineuse, voie orale…) et légèrement sur celle de l’efficacité du médicament ; mais dans tous les autres domaines, notamment la tolérance et la toxicité du produit, nos capacités de prévision ont diminué. Si nous pouvions améliorer de façon notable nos performances dans ce domaine, nous retrouverions de l’attractivité pour les investissements en R&D. En matière de recrutement de patients pour les phases deux et trois, en revanche, notre pays aura beaucoup de mal à concurrencer les anciens